Skullgirls es un juego de lucha donde las 8 personajes jugables se enfrentan en combates de uno contra uno. El juego se distribuye digitalmente en medios online.
En Skullgirls podemos hacer hasta un equipo de 3 personajes para luchar con nuestros contrincantes en combates de 1 contra 1. Los equipos están balanceados según el número de componentes. Un equipo con un solo luchador tendrá más vida, mientras que uno con varios luchadores podrá realizar asistencias. Como buen juego de lucha, podremos realizar ataques especiales y combos.
Podemos controlar 8 personajes en Skullgirls: Filia, Cerebella, Peacock, Parasoul, Ms. Fortune, Painwheel, Valentine, Double y Bloody Marie.
En el reino de Kanopy, las protagonistas compiten por hacerse con el poder del Corazón Calavera, un artefacto que puede conceder grandes deseos, aunque a un gran coste.