El Profesor Layton y la Máscara de los Prodigios es el quinto juego de esta saga de misterio y puzzles, aunque cronologicamente se sitúa el tercero de la saga, continuando la precuela titulada El Profesor Layton y la Llamada del Espectro y la película de animación Eternal Diva.
Como en las anteriores entregas, en La Máscara de los Prodigios nuestro objetivo es movernos por el mapa para investigar los sucesos y resolver los ingeniosos puzzles que nos ofrecen los personajes.
El Profesor Hershel Layton, su aprendiz Luke Triton y su asistente Emmy Altava van a la ciudad Monte d'Or a investigar el caso de un hombre enmascarado que está aterrorizando a la ciudad.