Diablo II: Lord of Destruction sigue la historia que acabó en Diablo II. En este capítulo, el jugador se deberá enfrentar a Baal, señor de la destrucción.
En la expansión se presentan dos nuevos personajes: la Asesina, que mezcla artes marciales y colocación de trampas, y el Druída, que utiliza magia de naturaleza y puede cambiar de forma.